สำหรับในส่วนของเนื้อเรื่องนั้นจะแบ่งออกเป็น 4 ส่วนหลัก ๆ ส่วนละ 5 ตอน โดยทั้ง 4 ส่วนจะมีเนื้อหาที่เชื่อมต่อกันทั้งหมด โดยมีช่วงเวลาที่ไล่เลี่ยกัน อีกทั้ง 4 ส่วนก็จะมีรูปแบบการเล่นที่แตกต่างกันโดยเหตุการณ์ของแต่คู่จะเริ่มในที่ที่ต่างกัน จนในที่สุดจะไปรวมตัวกันที่ประเทศจีน

-ลีออน - เฮเลน่า-

เน้นการเล่นในรูปแบบ Survival Horror เป็นหลัก โดยบางฉากจะมีการแก้ปริศนาต่าง ๆ และบรรยากาศที่คล้ายคลึงกับภาคเก่า โดยเนื้อเรื่องจะเริ่มในเมือง Tall Oaks หลังจากที่ประธานาธิบดีอดัม กลายเป็นซอมบี้ นอกจากนั้นประชาชนในเมืองกว่า 70,000 คนก็ได้รับเชื้อจนกลายเป็นซอมบี้เช่นกัน ทั้งคู่จึงต้องเอาชีวิตรอดและหาทางออกไปจากที่นี่

-คริส - เพียร์ส-

เน้นการเล่นแบบแอ็คชั่นสงครามเป็นหลัก มีบรรยากาศเหมือนภาค 5 ผสมกับเกมสงครามที่มีอยู่ในปัจจุบัน เนื้อเรื่องของคริสจะเริ่มต้นที่ Edonia ในยุโรปตะวันออกซึ่งหน่วย B.S.A.A.ของเขาได้ต่อสู้กับอาวุธชีวภาพที่เรียกว่า J'avo ที่ก่อกบฏท่ามกลางสงครามกลางเมือง ต่อมาคริสและสมาชิกในทีมก็ได้พบกับผู้หญิงที่เรียกตัวเองว่า เอด้า วอง คริสก็ให้เธอนำทางออกจากอาคาร แต่โดนล่อมาโดนกับดัก เอด้าตัดขาดคริสกับเจ้าหน้าที่อีกคนที่ชื่อ เพียซ นิเวนส์ จากกลุ่มและโยนระเบิดเข็มฉีดที่บรรจุ C-virus ใส่เจ้าหน้าที่ 4 คนทำให้พวกเขาติดเชื้อกลายมาเป็น Napad และเข้ามาทำร้ายคริสจนทำให้ความจำเสื่อมและหนีออกจากโรงพยาบาล 6 เดือนผ่านไป เขาถูกเพียซและสมาชิกหน่วย B.S.A.A.ตามตัวจนเจอและให้กลับมาปฏิบัติหน้าที่ตามเดิม เขาก็ถูกส่งไปยังหลางเซียง ประเทศจีน เพื่อหยุดยั้งการโจมตีของกลุ่มก่อการร้ายด้วยอาวุธชีวภาพ โดยที่คริสยังมีความแค้นต่อเอด้า วอง เขาจะตามล่าและฆ่าเธอให้จงได้

-เจค - เชอร์รี่-

เน้นการเล่นแบบการต่อสู้ การเอาชีวิตรอด และการเล่นแบบ Stealth Action ในบางฉาก โดยจะต้องหนีตายจากศัตรูที่มีชื่อว่า Ustanak ในหลาย ๆ จุดของเกม โดยรวมคือการเอาจุดเด่นของภาค 3 ร่วมกับเกมต่อสู้ รวมถึงมีรูปแบบการเล่นที่มีความหลากหลายมากที่สุด

-เอด้า- (ต้องจบ 3 เนื้อเรื่องหลักก่อน)

เป็นการรวมเอาจุดเด่นของรูปแบบการเล่นทั้ง 3 ส่วนแรกมาไว้ในเนื้อเรื่องของเอด้า เนื้อเรื่องของเอด้าจะเป็นจุดที่เชื่อมต่อระหว่างเนื้อเรื่องของลีออน คริส และเจค ซึ่งจะมีการอธิบายเนื้อเรื่องในหลายๆจุดที่คลุมเครือให้ชัดเจนยิ่งขึ้นโดยในส่วนเนื้อเรื่องของเอด้านั้นจะไม่มีคู่หู แต่เป็นการเล่นคนเดียว ทั้งนี้ในเนื้อเรื่องของเอด้าหากเล่น2คน จะมีเอเจนท์หรือผู้ช่วยมาช่วยเรา เอเจนท์ไม่สามารถยุ่งเกี่ยวกับการเปิดประตูหรือการเก็บของที่ผ่านเนื่อเรื่องแต่สามารถเก็บกระสุน ระเบิด ยา ได้ ทำได้เพียงซัพพอร์ทเอด้าเท่านั้น